Реакция Штеттера (Stetter Reaction)

В 1973 году Штеттер (Stetter) обнаружил,^[1] что альдегиды легко присоединяются к α,β-ненасыщенным соединениям (α,β-енонам, сложным эфирам α,β-ненасыщенных кислот или их нитрилов) в присутствии цианидов. Реакция протекает подобно бензоиновой конденсации и приводит к получению 1,4-дикарбонильных соединений - важные исходные вещества для синтеза пятичленных гетероциклов (по Паалу-Кнорру).

Особенности реакции Штеттера:

1. В реакцию не вступают ароматические альдегиды дезактивированные акцепторными заместителями, а также 2,6-замещенные (стерический фактор).
2. Реакция катализируется как цианидами, так и N-гетероциклическими карбенами (NHC) (см. также бензоиновую конденсацию). При использовании хиральных NHC могут быть получены оптически активные продукты.

Механизм

В отличие от бензоиновой конденсации, в которой все стадии обратимы, реакция Штеттера необратимо приводит к образованию 1,4-дикарбонильного соединения, поэтому бензоиновая конденсация (которая всегда имеет место при реакции Штеттера), не осложняет процесс.

Механизм при катализе цианид-ионом подробно рассмотрен на примере бензоиновой конденсации. Рассмотрим катализ NHC.

В присутствии триэтиламина С-Н кислый протон тиазолевой соли 3 легко отщепляется, что приводит к образованию N-гетероциклического карбена 5, который и является катализатором реакции.

 

Карбен 5 присоединяется к альдегиду 1, приводя к алкоголяту 6, который после протонирования дает промежуточное соединение 7. Протон в α-положении к гидроксильной группе обладает достаточно кислыми свойствами (за счет делокализации заряда 8<-->9) и легко отщепляется под действием основания (7-->8). Таким образом исходный альдегид, являющийся по сути электрофилом, становится нуклеофилом (см. также явление инверсии полярности функциональных групп (англ.)) и нуклеофильно присоединяется к α,β-ненасыщенному соединению с образованием енолята 10, который при протонировании таутомеризуется в кетон 11. Кетон 11 после депротонирования приводит к интермедиату 12, который распадается на исходный карбен 5 и 1,4-дикарбонильное соединение 4.

 

Литература

1. H. Stetter, M. Schreckenberg. A New Method for Addition of Aldehydes to Activated Double Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 1973, 12, 81. DOI.
2. H. Stetter. Catalyzed Addition of Aldehydes to Activated Double Bonds—A New Synthetic Approach. Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639–647. DOI.
3. Методика реакции Штеттера на сайте Organic Syntheses.